Historia Artículo principal: Historia de Paraguay

Época precolombina A la llegada de los conquistadores europeos (en especial españoles) el territorio del Paraguay Oriental, es decir el área ubicada entre el río Paraná al este y el río Paraguay al oeste, se encontraba habitado por diversas etnias indoamericanas que se encontraban en estado de guerra entre ellas; estas etnias pertenecían a tres conjuntos diferentes: los pámpidos, los lágidos y los amazónidos. Aún no se sabe si los lágidos fueron los primeros en ocupar el territorio, o si fueron precedidos por los pámpidos. Lo documentado es que hacia el siglo XV los amazónidos avá conocidos comúnmente como guaraníes lograron avanzar desde el norte y el este merced a su superioridad numérica y a la posesión de una cultura material más desarrollada ya que practicaban la horticultura de mandioca, maíz y maní. La práctica de una agricultura de roza les permitía excedentes como para mantener a una población en continuo aumento demográfico que requería de nuevos territorios.

Ante los avá o "guaraníes" se encontraban las etnias cazadoras-recolectoras de los "ŷes" o lágidos (por ejemplo los ašé-guayakí) y las de los pámpidos destacándose entre este segundo conjunto las etnias llamadas por los guaraníes: agaces y payaguás. Merced a su organización económica básica y a su demografía los "guaraníes" llegaron a organizarse cuasiestatalmente con jefes llamados mburuvichá.
El primer encuentro documentado de los "guaraníes" con los europeos es el de Alejo García, explorador portugués, que participó en varias expediciones a América del Sur con la flota española, que tras haber naufragado en la isla de Santa Catarina en 1525, lideró antes de 1533 a un fuerte contingente de "guaraníes" que, remontando aproximadamente el curso del río Pilcomayo llegó a las fronteras del Tawantinsuyu, de esta expedición es que surgiría en el Chaco Boreal la etnia mixogénica, con predominio guaraní llamada despectivamente por los quechuas: "chiriguanos". Así las alianzas (casi siempre asimétricas) entre "guaraníes" y españoles proliferaron en oposición a otras etnias, principalmente contra las de los llamados peyorativamente "guaicurús" y "mbyás" entre los que se contaban los "agaces" y los "payaguás" que padecieron un pronto etnocidio.