Santurce, originalmente llamado “San Mateo de Cangrejos”, fue el destino para los esclavos africanos liberados durante los primeros días de la ciudad. Después de que Pablo Ubarri pidiera permiso para unir a Santurce con San Juan vía tranvía en 1878, el municipio fue partido en tres partes y su pueblo principal fue unido con la ciudad y renombrado usando el lenguaje de los españoles Santurce (Santurtzi en lengua vasca). En Santurce se encuentra el Museo de Arte de Puerto Rico.
Al sur de Santurce se encuentra uno de sus viejos barrios, Hato Rey, que fue suelo para criar el ganado del Gobierno Real (por ende su nombre “el hato del rey”) alrededor del siglo XVI. Hato Rey actualmente es considerado el centro financiero de la isla. A una sección de este distrito se le refiere como la Milla de Oro" (en realidad 0.47 millas en longitud), dado en parte a la gran cantidad de bancos y compañías localizadas allí.
En la parte sur de la ciudad se encuentra el área mayormente residencial de Río Piedras. Río Piedras solía ser una ciudad aparte, fundada a mediados de la década de 1850, en donde había plantaciones de caña de azúcar y propiedades de algunos de los habitantes más ricos de San Juan (así como a su personal de clase obrera). Los gobernadores coloniales españoles tenían también ahí sus casas de verano, en la tierra en donde eventualmente dio paso a el campo principal de la Universidad de Puerto Rico. En 1951 los municipios de San Juan y Río Piedras fueron unidos para delimitar el perímetro actual de San Juan. Hoy en día, Río Piedras es el hogar de la tradicional renombrada Plaza del Mercado y comprende el área más grande del municipio de San Juan.